Avril 1478. Julien de Médicis, frère de Laurent le Magnifique, est brutalement assassiné en plein Duomo, le joyau de Florence. Ce meurtre aura des conséquences dans toute la cité, chez les artistes les plus en vue, comme Léonard de Vinci et Michel-Ange, aussi bien que sur les plus petites gens, en passant par un riche marchand lainier et son élégante épouse. Sans oublier leur fille, Madonna Lisa. Seize ans plus tard, Lisa, devenue une des beautés les plus extraordinaires de son époque, est dangereusement liée aux Médicis, dont la tête est désormais mise à prix. Elle va devoir faire preuve d'intelligence, de ruse et d'esprit de sacrifice pour sauver la vie de son père, elle aussi menacée. Pour y parvenir, elle accepte d'épouser un certain Giocondo, riche et influent bourgeois, ennemi juré des Médicis...